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医薬品Q&A

ノベルジン

Q. 服用のタイミングについて、ウィルソン病では「食間」、低亜鉛血症では「食後」となっているのはなぜですか。
A. ウィルソン病の治療においては、疾患の重篤性から、薬剤の効果を最大化するためにノベルジンの吸収が食物による影響を受けないように、食前1時間以上前又は食後2時間以上あけて投与する食間服用1)としています。
しかしながら、空腹時の投与により胃腸障害（悪心、嘔吐など）の報告があるため、低亜鉛血症の治療においては、胃粘膜刺激による胃腸障害の副作用の発現防止を優先して食後投与2)としています。
低亜鉛血症の臨床試験では、食後投与で効果が確認されています。

  1. 1) ノベルジン錠25㎎・50㎎、顆粒5% インタビューフォーム（第12版）p.11 3.用法及び用量＜ウィルソン病（肝レンズ核変性症）＞
  2. 2) ノベルジン錠25㎎・50㎎、顆粒5% インタビューフォーム（第12版）p.11 3.用法及び用量＜低亜鉛血症＞
Q. 低亜鉛血症が効能追加されたと思いますが、14日間の処方日数制限はありますか。
A. ノベルジン錠は処方できる日数に制限はありません。
Q. 血清亜鉛濃度はいつ測定したら良いですか。
A. 血清亜鉛濃度につきましては、定期的な測定をお願いしておりますが、添付文書には、低亜鉛血症の場合、本剤投与開始時及び用量変更時には、血清亜鉛濃度の確認を行うこと1)と記載しております。
「定期的」の具体的な期間の定めはありませんが、目安として当初は1ヶ月に1度、3ヶ月以降は3ヶ月に1度程度、血液検査を実施して血清亜鉛値を把握しながら必要に応じて投与量を増減します。

  1. 1) ノベルジン錠25㎎・50㎎、顆粒5% 添付文書（第2版）用法及び用量に関連する注意
Q. 血清亜鉛濃度を測定するための採血をする時に注意すべき点を教えて下さい。
A. 血清亜鉛濃度を測定するための採血は、ノベルジンを服薬する前に行うこと1)と記載されています。血清亜鉛濃度は日内変動が認められ、午前中に高く、午後に低くなることが報告2)されています。原則としては、同一時間帯に行うことが望ましいです。

  1. 1) ノベルジン錠25㎎・50㎎、顆粒5% インタビューフォーム（第12版）p.14
  2. 2) 宮田學：亜鉛栄養治療2016;1(1) : 5-25
Q. ノベルジン処方後、血清銅はいつ測定したら良いですか。
A. 血清銅濃度については、添付文書には本剤投与により血清銅濃度が低下する可能性があるため、血清銅濃度を定期的に確認することが望ましい1)と記載しております。
なお、血清銅の測定については、亜鉛欠乏症の診療指針2)の「亜鉛投与中は、定期的（数ヵ月に1回程度）に銅、鉄を測定する。」の記載を参考にして頂き、医療機関の判断で実施して下さい。

  1. 1) ノベルジン錠25㎎・50㎎、顆粒5% 添付文書（第2版）7.用法及び用量に関連する注意
  2. 2) 児玉 浩子、他：日本臨床栄養学会雑誌2018; 40(2) : 120-167
Q. 他の薬剤との相互作用はありますか。
A. ポラプレジンクは、ノベルジンの効果を増強させる可能性があります1)。
キレート剤（ペニシラミン、トリエンチン塩酸塩）は、本剤及びキレート剤の効果を減弱させる恐れがありますので、1時間以上開けて投与をしてください1)。
テトラサイクリン系抗生物質、キノロン系抗菌剤、セフジニル、経口鉄剤、ビスフォスホネート系製剤エルトロンボパグオラミン、ドルテグレビルナロチウムなどは、ノベルジン及びこれらの薬剤の効果を減弱する恐れがありますので、時間をあけて投与をしてください1)。

  1. 1) ノベルジン錠25㎎・50㎎、顆粒5% インタビューフォーム（第12 版）p.45
Q. 診療報酬情報提供サービスの＜傷病名マスター＞には「低亜鉛血症」がありません。
レセプトには「血中亜鉛異常」などで記載してよいでしょうか。
A. 2018年1月より、
「低亜鉛血症」は、既存の傷病名である「亜鉛欠乏症（傷病名コード：8830163）」の同義索引語※として入力可能となりました。

※同義語については「傷病名コードの統一の推進について」（平成28年3月25日厚生労働省保険局医療課 事務連絡）により、傷病名(病名表記)と同じ傷病名コードで請求することができます。

ザノサー

Q. 溶解後、保存できますか。溶解後の安定性について教えてください。
A. ザノサーは保存剤を添加していないため、溶解後は速やかに使用してください1)。
ザノサーを各種輸液と0.2％及び2.5％濃度に調整し、無色透明のポリプロピレン製ボトルに入れ、室温(25±3℃)室内蛍光灯下で24時間までの安定性を検討しました2)。
生理食塩液は0.2％及び2.5％濃度とも6時間まで変化が認められませんでしたが、24時間後にはストレプトゾシン残存率がわずかに低下しました。
20％マンニトール液は0.2％及び2.5％濃度とも6時間まで変化が認められませんでした。2.5％濃度では24時間後に白色の沈殿が認められました。
5％ブドウ糖液、乳酸リンゲル液、乳酸リンゲル液(マルトース添加)、維持液(ソリタ－T3号)は0.2％及び2.5％濃度とも24時間までほとんど変化が認められませんでした2)。

  1. 1) ザノサー点滴静注用1g 添付文書 (第6版) 9.適用上の注意
  2. 2) ザノサー点滴静注用1g インタビューフォーム (第7版) p.7
Q. 併用禁忌薬剤を教えてください。
A. ●併用禁忌薬剤1)2)
注射用プレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム、フロセミド注射液
上記薬剤とは配合変化を起こし、沈殿が生じることが確認されています。混合しないようにお願いします。
フルオロウラシル注射液
上記薬剤と混注すると、ザノサーの活性低下をきたすことが確認されています。混合しないようにお願いします。
なお、ザノサーの投与をされる患者様に配合変化および配合禁忌薬剤を投与される場合は、ルートの変更または本剤注入前後に生理食塩液で十分なフラッシュをお願いします。

  1. 1) ザノサー点滴静注用1g インタビューフォーム (第7版) p.8
  2. 2) ザノサー点滴静注用1g 添付文書（第6版）9.適用上の注意
Q. ザノサー(ストレプトゾシン、STZ)は、他の抗悪性腫瘍剤と併用できますか。
A. ザノサーと他の抗悪性腫瘍剤との併用は骨髄抑制等の副作用を増強する可能性があるため、併用注意となっています。
Q. 腎毒性を軽減するためにハイドレーションは必要ですか。
A. ザノサー投与による腎毒性予防のために、ハイドレーションを行ってください。
用法・用量に関連する使用上の注意に「輸液を行い、尿量確保に注意すること1)」としております。
十分に水分を補給することにより、腎および尿における本剤およびその代謝物の濃度を下げ、尿細管上皮に対する腎毒性のリスクを減らすことができます1)。
国内第I/II相試験ではプレメディケーションとして、十分な量の輸液を行っています。その結果、軽度又は中等度の尿蛋白、血中クレアチニン増加を認めましたが、全てGrade 1および2の副作用であり、腎不全等の重篤な副作用の発現は認めませんでした。

  1. 1) ザノサー点滴静注用1g 添付文書（第6版） ＜用法・用量に関連する使用上の注意＞
Q. 推奨するハイドレーションのプロトコールはありますか。
A. 国内第I/II相試験では、プレメディケーションとして以下のプロトコールを例示し、腎毒性の発現を予防するために十分な輸液によるハイドレーションを行っています。
＜国内第I/II相試験でのプレメディケーション1)＞

  1. ザノサー投与前、500mLの電解質輸液を2時間かけて点滴静脈内投与する。
  2. ザノサー投与前、100mLの電解質輸液と制吐剤を30分かけて点滴静脈内投与する。
  3. ザノサー投与時、ザノサーの生理食塩液溶解液全量を100mLの電解質輸液に混和し、30分かけて※点滴静脈内投与する。
  4. ザノサー投与終了後、250mL の電解質輸液を1時間かけて点滴静脈内投与する。

※22例中2例で、血管痛の訴えにより投与速度を遅らせたため、1回の投与時間が約2時間となった。他の症例は、およそ30分かけて投与した。

  1. 1) ザノサー適正使用ガイド (2021年2月作成) p.9
Q. ハイドレーションに使用する輸液の種類を教えてください。
A. ハイドレーションに使用する輸液に規定はございません。国内第Ⅰ/Ⅱ相試験時では、主に「生理食塩水」「リンゲル液」「5%ブドウ糖液」などが使用されていました。
Q. 催吐性リスク分類では何に分類されますか。また、対処法はありますか。
A. 日本癌治療学会　制吐剤ガイドライン1)において、「高度(催吐性)リスク」、あるいは「High emetic risk(高度催吐性)：90％を超える患者に発現する」と位置づけられています。
日本癌治療学会　制吐剤ガイドライン1)では、以下のように高度抗催吐性抗悪性腫瘍剤に対しては〔アプレピタント(またはホスアプレピタント)＋5-HT3受容体拮抗薬＋デキサメタゾン〕の3剤併用療法が推奨されています。
なお、ザノサーの国内第I/II相試験においては大部分の症例は制吐剤2剤併用(5-HT3受容体拮抗薬＋デキサメタゾン)が使用されており、アプレピタントが使用されていた症例は2例のみでした。

  1. 1) 日本癌治療学会　制吐療法ガイドライン「注射抗がん薬の催吐性リスク分類」http://www.jsco-cpg.jp/guideline/29.html
Q. 血管痛の発現頻度を教えてください。
A. 第I/II相臨床試験時1)には22例中13例(59.1%)で血管痛が報告されています。
また、2015年2月23日から2015年8月24日までの市販直後調査2)では63例中7例(11.1%)で本剤投与による血管痛が報告されています。

  1. 1) ザノサー点滴静注用1g インタビューフォーム (第7版) p.33-35
  2. 2) 「市販直後調査」の最終報告(6ヶ月間)
Q. 血管痛への対処方法を教えてください。
A. ザノサー点滴静注用に特異的なことではありませんが、静注剤点適時の一般的な血管痛対策としては十分な輸液で希釈する、投与前、投与中に患部を温かいタオルで温める、などが言われております。本剤の国内第I/II試験では、ホットパックを使用した施設がありました。
Q. 血管外漏出した場合の対処法について、 「組織障害性に基づく分類」では何に分類されますか。
A. ESMO-EONSのガイドライン※において、本剤は重篤な組織障害を引き起こす可能性のある“Irritant”(炎症性抗がん剤)に分類されています1)。しかしながら、一部”Vesicant”(壊死性抗がん剤)に分類している文献2)もあります。

※ESMO（EUROPEAN SOCIETY FOR MEDICAL ONCOLOGY、欧州臨床腫瘍学会）
EONS（European Oncology Nursing Society、欧州腫瘍看護学会）

  1. 1) J.A.Perez_ Ann Oncol. 2012 Oct;23 Suppl 7:vii167-73
  2. 2) Support Care Cancer. 2015 May;23(5):1459-71
Q. 血管外漏出した場合の対処法について、漏出時の対処方法を教えてください。
A. 薬液が血管外に漏れた場合は、以下の処置を行ってください1)。

  1. 注射を速やかに中止する。
  2. 血管外に浸潤した薬液の吸引、排液を試みる。
  3. 漏出部位の疼痛、紅斑、腫脹、硬化、壊死の有無を綿密に確認する。
  4. 疼痛が持続する場合は、患部を冷却圧迫し、3～4日後も疼痛が持続していたり、皮膚の変化が進展したりしている場合には、外科医の診察を受ける。
  1. 1) ザノサー点滴静注用1g インタビューフォーム (第7版) p.39
Q. 「流通管理品目」や「納入先制限」のある製品ですか。
A. 本剤は、「流通管理品目」であり、「全例調査」もお願いしている製品です。納入制限はありません。
Q. ザノサーのバイアルについて以下の情報を教えてください。

  • ゴム栓直径
  • アルミキャップ直径
  • アルミキャップ高さ
  • バイアル直径(全長)
  • バイアル胴幅

A.

  1. ゴム栓直径：8.1mm
  2. アルミキャップ直径：20.9mm
  3. アルミキャップ高さ：7.0mm
  4. バイアル高さ（アルミキャップ込）：58.5mm
  5. バイアル胴幅：30.0mm

但し、1～３は３ロット実測値です。4.は、製造ロットにより、多少の誤差があります。

ジェミーナ配合錠

Q. 喫煙している場合にジェミーナ配合錠は投与できますか？
A.

  • 35歳以上で1日15本以上の喫煙者は禁忌です。
  • 上記を除く喫煙者への投与は、症例ごとに慎重に判断してください。
  • 心血管系障害のリスクは、1日の喫煙本数の増加とともに増大することが知られており、1日15本未満の場合でも喫煙は推奨出来ません。ジェミーナ配合錠を服用している間は、禁煙するよう患者様への指導をお願いいたします。
Q. ジェミーナ配合錠を飲み忘れた場合はどうすればよいですか？
A.

  • 前日の飲み忘れに気付いた場合
    直ちに前日の飲み忘れた錠剤を服用し、当日の錠剤も通常の服薬時刻に服用するよう指導してください。
  • 2日以上の飲み忘れに気付いた場合
    気付いた時点で前日分の1錠を服用し、当日の錠剤も通常の服薬時刻に服用し、その後は当初のスケジュールどおり服用を継続するよう指導してください。
Q. ジェミーナ配合錠は何歳まで使用できますか？
A.

  • 一般に血栓症等の心血管系障害が発生するリスクは年齢とともに上昇するとされています。
  • WHOの疫学調査の結果、経口避妊薬を服用していない女性と比較すると心筋梗塞のリスクはヨーロッパで5.01倍、発展途上国では4.78倍との報告があり1)、他にも経口避妊薬を服用した場合の心筋梗塞のリスク2.26倍との報告があります2)。
    また、外国女性で15～19歳の静脈血栓症リスクを1.0とした場合、20～24歳で1.32、25～29歳で1.99、30～34歳で2.91、35～39歳で4.01、40～44歳で5.29、45～49歳で6.58と、加齢とともに上昇するとの報告があります3)。
    したがって、40歳以上の患者に対しては心血管系の障害の発生を十分考慮し、本剤を慎重に投与する必要があります。
  1. 1) WHO. Lancet 1997; 349: 1202-1209.
  2. 2) Lewis MA, et al. Contraception 1997; 56: 129-140.
  3. 3) Lidegaard Ø, et al. BMJ. 2011; 343: d6423.
Q. ジェミーナ配合錠は市販の風邪薬と併用できますか？
A. アセトアミノフェンは、添付文書で併用注意となっています。そのため、アセトアミノフェンを含む市販薬との併用は注意が必要です。
Q. ジェミーナ配合錠をPTPシートから取り出し一包化してもよいですか？
A. 取扱い上の注意として、外箱開封後は、湿気を避けて遮光して保存することになっているため、PTPからは取り出さないようにしてください。
Q. ジェミーナ配合錠は粉砕して投与ができますか？
A. 粉砕を想定しておらず、粉砕した状態での安定性並びに有効性・安全性を検討したデータがございません。従いまして、粉砕はお勧めできません。
Q. ジェミーナ配合錠のPTPシートにはプラセボが入っていますか？
A. 21錠PTPシートならびに28錠PTPシート共に、プラセボは入っていません。
Q. 血栓症が疑われる症状とは？
A. 血栓症を疑う症状には下記のようなものがございます。患者様には、ジェミーナ配合錠を服用している間は、患者携帯カードを常に持ち歩き、他診療科、医療機関を受診する際には、本カードを提示いただくよう指導をお願いいたします。

  • 突然の足の痛み・腫れ、手足の脱力・まひ、突然の息切れ、押しつぶされるような胸の痛み、激しい頭痛、舌のもつれ・しゃべりにくい、突然の視力障害(見えにくいところがある、視野が狭くなる)など（患者携帯カードで「すぐに飲むのをやめて救急医療機関を受診してください」の症状）
  • 足の痛み・腫れ・しびれ・発赤・ほてり、頭痛、吐き気・嘔吐(おうと) など（患者携帯カードで「症状が軽くても飲むのをやめてすぐに医師に相談してください。」の症状）
  • 体を動かせない、脱水 など（患者携帯カードで「飲むのをやめてすぐに医師に相談してください。」の症状）
    なお、長時間同じ姿勢でいたり、水分が不足したりすると血栓症が起こりやすくなります。患者様には適度に体を動かしたり、こまめに水分をとるよう指導をお願いいたします。
Q. 手術の前後、産後は、ジェミーナ配合錠の服用はどのくらいの期間休薬が必要ですか？
A.

  • 手術前4週以内、術後2週以内、産後4週以内及び長期間安静状態の場合は禁忌です。
  • 外国において経口避妊薬を6ヵ月間服用後中止し、服用前、服用6ヵ月目（中止時点）、中止後1、2、4、6、8、12 週目に血液凝固系検査を行った結果、凝固系検査値の服用前への回復時期は服用中止後4週間必要との報告があります4)。また、経口避妊薬服用により、手術後の血栓塞栓症の発症の危険性が2～4倍に増加するとの報告もあります5)。手術後の血液凝固能・線溶能の異常も2週間でほぼ正常閾値内に戻ると考えられています6)。
  1. 4) Robinson GE, et al. Br Med J. 1991; 302: 269-271.
  2. 5) Vessey MP, et al. Br Med J. 1970; 3: 123-126.
  3. 6) 篠木信敏ほか，Medicina 1996; 33: 1308-1310.
Q. ジェミーナ配合錠中止後、月経回復までは何日間ですか？
A. 国内第三相長期投与比較試験では、本剤投与終了日から月経回復までの平均日数は、約32日間でした。全症例で月経の回復が確認されました。
Q. ジェミーナ配合錠を避妊薬として使用できますか？
A. ジェミーナ配合錠は月経困難症の治療薬として承認されているため、避妊目的では使用できません。
避妊を目的とする場合には、経口避妊薬として承認されている薬剤を使用してください。また、治療中に避妊の必要がある場合には、ホルモン剤以外の他の避妊法を併用してください。

メラトベル

Q. 投与対象年齢を教えてください。
A. 本剤の効能又は効果は「小児期の神経発達症に伴う入眠困難の改善」であり、小児(6～15歳)を対象とした薬剤です1)。本剤の国内第II / III相試験及び第III相試験では、6～15歳の患者を対象としたため2)、6歳未満又は16歳以上の患者における有効性および安全性は確立していません3)。

  1. 1) メラトベル顆粒小児用0.2% 電子添文 4.効能又は効果
  2. 2) メラトベル顆粒小児用0.2% 電子添文 17.臨床試験
  3. 3) メラトベル顆粒小児用0.2% 電子添文 5.効能又は効果に関連する注意 5.3
Q. 神経発達症の診断は必要ですか？
A. 本剤の効能又は効果は、「小児期の神経発達症に伴う入眠困難の改善」です1)。
そのため、神経発達症の診断は、米国精神医学会の精神疾患の診断・統計マニュアル第5版(DSM-5注))に基づき慎重に実施し、基準を満たす場合にのみ投与してください2)。なお、本剤は処方する医療関係者を限定する承認条件が付されている薬剤ではありません。

  1. 注) Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition
  2. 1）メラトベル顆粒小児用0.2% 電子添文 4.効能又は効果
  3. 2）メラトベル顆粒小児用0.2% 電子添文 5.効能又は効果に関連する注意 5.1
Q. 投与開始前に睡眠衛生指導や行動療法的治療は必要ですか？
A. 入床を一定の時間帯にするなどの睡眠衛生指導や可能な場合は行動療法的治療を実施し、入眠潜時の延長が認められた患者様に投与してください1)。

  1. 1）メラトベル顆粒小児用0.2% 電子添文 5.効能又は効果に関連する注意 5.2
Q. 就寝のどのくらい前に服用すればいいですか？
A. 本剤の用法及び用量に関連する注意において、「本剤は、就寝の直前に服用させること。また、服用して就寝した後、睡眠途中において一時的に起床して作業等をする可能性があるときには服用させないこと。」としています1)。
国内臨床試験において、傾眠の副作用が報告されており2)、転倒等の事故を防ぐため就寝直前の服用をお願いしています。

  1. 1）メラトベル顆粒小児用0.2% 電子添文 7.用法及び用量に関連する注意 7.1
  2. 2）メラトベル顆粒小児用0.2% インタビューフォーム(第5版) V.治療に関する項目 5.臨床試験 (4)検証的試験
Q. 食事と間隔をあけて服用する必要がありますか？
A. 最高血中濃度が低下するおそれがあるため、本剤は食事と同時又は食直後の服用は避けてください1)。
国内臨床試験において、食事とどのくらい間隔をあければ効果に影響がないかを検討する試験を実施していません。また、本試験以外に食後投与での本剤の睡眠導入作用を検討した臨床試験も実施していません。そのため、食事の有無が本剤の有効性及び安全性に及ぼす影響は明確ではないことから、電子添文には食事と同時又は食事直後の服用は避けることを記載しました。

  1. 1）メラトベル顆粒小児用0.2% 電子添文 7.用法及び用量に関連する注意 7.3
Q. メラトベルは頓服で処方できますか？
A. 本剤は、頓用での承認を得ていません。
本剤の用法及び用量は、「通常、小児にはメラトニンとして1日1回1mgを就寝前に経口投与する。
なお、症状により適宜増減するが、1日1回4mgを超えないこと。」です1)。
以上のことから、本剤の頓用使用についてはお勧めできません。

  1. 1）メラトベル顆粒小児用0.2% 電子添文 6.用法及び用量
Q. 体重あたりの投与量の目安(体重換算)はありますか。
A. 本剤は、体重あたりの投与量の目安が設定されていません。
本剤の用法及び用量は、「通常、小児にはメラトニンとして1日1回1mgを就寝前に経口投与する。
なお、症状により適宜増減するが、1日1回4mgを超えないこと。」です1)。
患者様の睡眠状況を考慮し、1日1回4mgを超えない範囲で適宜増減をご検討ください。

  1. 1）メラトベル顆粒小児用0.2% 電子添文 6.用法及び用量
Q. 開始用量を教えてください。
A. 本剤は、開始用量が設定されていません。
本剤の用法及び用量は「通常、小児にはメラトニンとして1日1回1mgを就寝前に経口投与する。
なお、症状により適宜増減するが、1日1回4mgを超えないこと。」です1)。
患者様の睡眠状況を考慮し、1日1回4mgを超えない範囲で用量を設定してください。

  1. 1）メラトベル顆粒小児用0.2% 電子添文 6.用法及び用量
Q. 何かに溶かしてから、服用できますか？
A. 本剤は、コップ1杯程度の水またはぬるま湯で服用してください1)。
なお、本剤は水と配合すると懸濁液となります2)。
また、本剤は食事と同時又は食直後服用した場合、空腹時と比べ最高血中濃度が低下するおそれがありますので3)、食事に混ぜて服用することは避けてください。

  1. 1）患者向け医薬品ガイド(2020年3月作成)
  2. 2) メラトベル顆粒小児用0.2% インタビューフォーム(第5版) XIII. 備考 2.その他の関連資料
  3. 3) メラトベル顆粒小児用0.2% 電子添文 7.用法及び用量に関連する注意
Q. 製剤の味を教えてください。
A. 添加物としてD-マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、軽質無水ケイ酸が含まれており1)、甘味料であるマンニトール由来の甘味がします。

  1. 1）メラトベル顆粒小児用0.2% 電子添文 3.組成・性状 3.1組成
Q. メラトベルの保険請求上の傷病名は何ですか？
A. メラトベルの効能又は効果は「小児期の神経発達症に伴う入眠困難の改善」ですので1)、「小児期の神経発達症に伴う入眠困難」が保険請求上の傷病名となります。しかしながら、現時点で「小児期の神経発達症に伴う入眠困難」は傷病名マスターに登録されていません。
傷病名マスターに収載されていない病名を使用する場合は、未コード化傷病名コード（ 0000999 ）を使用して病名「小児期の神経発達症に伴う入眠困難」をワープロ入力することになります2)。

  1. 1) メラトベル顆粒小児用0.2% 電子添文 4.効能又は効果
  2. 2) 診療報酬情報提供サービスのホームページ
    （https://shinryohoshu.mhlw.go.jp/shinryohoshu/receMenu/doReceFaq）
Q. 分包後の安定性を教えてください。
A. ボトル包装を開封しセロポリ(セロファン＋ポリエチレン)分包して、安定性試験を実施しています1)。
温度30±2℃、湿度75±5%RH、暗所で3ヵ月保存したところ、性状、溶出性、含量に変化は認めず規格の範囲内でした。

  1. 1）メラトベル顆粒小児用0.2% インタビューフォーム(第5版) IV.製剤に関する項目 6. 製剤の各種条件下における安定性
Q. 分包後、遮光が必要ですか？
A. 本剤は光に対して不安定なため、ボトル包装品を分包した場合は遮光して保存してください1)。
光の通らない容器や暗い場所(空き缶や引き出しなど)に入れて保管してください2)。

  1. 1）メラトベル顆粒小児用0.2% 電子添文 20.取り扱い上の注意
  2. 2) メラトベル顆粒小児用0.2%を服用されるお子さんと保護者の方へ 正しい服用方法と保管について

ノーベルバール

Q. 「溶解後は速やか(6時間以内)に使用すること」(添付文書記載事項)としているのはなぜですか。
A. 溶解後、品質規格の範囲内(類縁物質濃度が規格値0.2％以下)であることが確認されているのは6時間以内です1)。ただし、無菌状態であるかは確認しておりません。

  1. 1) ノーベルバール静注用250mg インタビューフォーム (第9版) p.8
Q. 溶解後6時間を超えて投与することはできますか。
A. 溶解後6時間を超えての投与は避けていただき、溶解後速やかにご使用いただくようお願いします。保存される場合は、無菌状態を保って、溶解後6時間以内に投与してください。
Q. 配合試験の結果を教えてください。
A. ●配合禁忌薬剤1)
ビタミンK(メナテトレノン)、ベクロニウム臭化物、アミカシン硫酸塩、ゲンタマイシン硫酸塩、ドパミン塩酸塩、L-アスパラギン酸カリウム、注射用エリスロマイシン(エリスロマイシンラクトビオン酸塩)上記薬剤とは配合変化を起こすことが確認されています。混合しないようにお願いします。
ノーベルバールの投与をされる患者様に配合禁忌薬剤を投与される場合、ルートの変更または ノーベルバール注入前後に生理食塩液で十分なフラッシュをお願いします。
●その他、配合試験結果を有する薬剤2)
ノーベルバールの安定性(外観、pH、残存率)は表に示すとおりです。なお、残存率は、弊社品について確認したものであり、配合薬剤の残存率については検討しておりません。
配合薬剤の安定性については、該当薬剤の製造会社にご確認をお願いします。

  1. 1) ノーベルバール静注用250mg インタビューフォーム (第9版) p.7,32
  2. 2) ノーベルバール静注用250mg インタビューフォーム (第9版) p.8-10
Q. 投与速度に決まりはありますか。
A. 投与速度については、添付文書に以下の記載があります。投与速度が速すぎる場合、急激な血中濃度上昇により、呼吸抑制や血圧低下などの副作用が現われることがあります。
≪新生児けいれん≫
「新生児では、5～10分かけて緩徐に投与すること。ただし、患者の状態に応じ、より緩徐に投与することも考慮すること1)。」
≪てんかん重積状態≫
「小児及び成人では、10分以上かけて緩徐に投与すること。ただし、100mg/分の投与速度を超えないこと1)。」

  1. ノーベルバール静注用250mg 添付文書（第1版）7.用法及び用量に関連する注意
Q. 連日投与(連用)する際の注意点を教えて下さい。
A. てんかん重積状態における用法及び用量は「15～20mg/kgを1日1回静脈内投与」で、追加投与および維持投与についての設定はありません。
新生児けいれんにおける用法及び用量は、初回投与は20mg/kgを静脈内投与し、けいれんがコントロールできない場合は、患者の状態に応じ、初回投与量を超えない範囲で用量を調節し、静脈内に追加投与します。その後の維持投与は、フェノバルビタールとして、2.5～5mg/kgを１日１回静脈内投与します。追加投与を行う際には、患者の状態を観察し、初回投与から十分な間隔をあけた上で、実施をお願いします1)。

  1. 1) ノーベルバール静注用250mg 添付文書(第1版) 7.用法及び用量に関連する注意
Q. 他のフェノバルビタール製剤と投与量が異なる理由を教えてください。
A. ノーベルバールは他のフェノバルビタール製剤と効能又は効果が異なるためです。ノーベルバールの効能又は効果は新生児けいれん、てんかん重積状態です。
けいれん発作を止めるため、初回投与によりできる限り速やかに血中濃度を治療域まで到達させる必要があります。
≪新生児けいれんの場合1)≫
治療域血中濃度の下限(15μg/mL)を達成するために、「初回投与は20mg/mLを静脈内投与する。けいれんが消失しない場合には、同量を追加投与する」ように設定しました。
また維持投与については、初回投与により消失したけいれんの再発防止を目的に、治療域血中濃度を維持できる用量として、2.5～5mg/kg/日としました。
≪てんかん重積状態の場合1)≫
てんかん重積状態での用法用量として、速やかな発作抑制のために、治療域血中濃度を達成することが重要であるため「15-20mg/kgを静脈内投与する」と設定しました。

  1. 1) Jpn J Clin Pharmacol Ther 42(4) 205-210 July 2011
Q. ノーベルバールの特徴を教えてください。
A. ノーベルバールは「新生児けいれん、てんかん重積状態」を効能・効果とする静脈内投与のフェノバルビタール製剤です。
●製剤的特徴

  • ノーベルバールはフェノバルビタールにナトリウムが結合した凍結乾燥製剤です。フェノバルビタールは水に極めて溶けにくいという性質がありますが、ナトリウムと結合したフェノバルビタールナトリウムは水に極めて溶けやすい性質となります。
  • ノーベルバールは新生児の治療にもご使用いただく製剤ですので、添加物を含んでおりません。
  • ノーベルバールの浸透圧は2.5-2.6です。

【参考】
ノーベルバール：静注製剤、添加物なし、「効能及び効果」新生児けいれん・てんかん重積状態
フェノバール注：皮下・筋注製剤、添加物あり、「効能及び効果」不安緊張状態の鎮静（緊急に必要な場合）、てんかんのけいれん発作、自律神経発作、精神運動発作
フェノバール原末・散・錠・エリキシル：経口製剤、添加物あり、「効能又は効果」不眠症、不安緊張状態の鎮静、てんかんのけいれん発作、自律神経発作、精神運動発作
ワコビタール坐剤：直腸内、添加物あり、「効能・効果」小児に対して経口投与が困難な場合の次の目的、1.催眠、2.不安・緊張状態の鎮静、3.熱性けいれん及びてんかんのけいれん発作の改善

●体内動態：体内においては、フェノバルビタールナトリウムもフェノバルビタールとして作用を示します。また静注であるため速効性があります。

Q. 適用上の注意に「通常、１バイアルを5mLの注射用水または生理食塩液に溶解する」とありますが、溶解後、希釈して使用することはできますか。
A. 希釈して投与することは可能ですが、その場合は、溶解後の安定性1)及び配合変化試験結果2)を確認ください。
ただし、配合試験結果は配合時のノーベルバールの物理化学的安定性を試験したものであり、配合相手の薬剤の物理化学的安定性は検討しておりません。
●体内動態：体内においては、フェノバルビタールナトリウムもフェノバルビタールとして作用を示します。また静注であるため速効性があります。

  1. 1) ノーベルバール静注用250mg インタビューフォーム (第1版) p.7
  2. 2) ノーベルバール静注用250mg インタビューフォーム (第1版) p.8-10

ユニタルク

Q. 懸濁後の安定性について教えてください。
A. 懸濁後の安定性試験は実施しておりません。
また、一度懸濁した製剤の再分散性は検討を行っておりません。
懸濁後は直ちにご使用いただくようお願いします。
Q. タルク投与時の胸痛緩和のための局所麻酔薬(キシロカイン等)の投与方法について局所麻酔薬の投与方法(投与時期、投与量、投与ルート等)を教えてください。
A. 投与時期、投与量、投与ルート等の情報として、国内第Ⅱ相試験(医師主導治験)では、本剤の投与直前に1％塩酸リドカイン10mLを薬液注入用チューブから胸膜腔内に注入しています1)。
これ以外の方法については、安全性、有効性を確認しておりません。

  1. 1) ユニタルク適正使用ガイド p.11
Q. 両側肺に同時に投与できますか。
A. 両側悪性胸水に対して、両側肺の胸膜腔内に本剤を同時投与した場合の有効性安全性は確立していません1)。そのため、4gを片側肺に1回のみまた、本剤を両側に同時に投与した場合、計8gを投与することになり、タルクの全身吸収に伴う急性呼吸窮迫症候群(ARDS)の発現リスクが高まると考える2)3)4)ため、推奨できませんとの報告があります。

  1. 1) ユニタルク胸膜腔内注入用懸濁剤4g 添付文書 (第7版) 《用法・用量に関連する使用上の注意》
  2. 2) Sahn SA.J Bronchology2002;9(3)：223-7
  3. 3) Janssen JP.Monaldi Arch Chest Dis 2004;61(1):35-8
  4. 4) 奥村武弘.新癌の外科-手術手技シリーズ9.肺癌(メディカルビュー社)2005：132-5
Q. ARDSの発生機序について教えてください。
A. タルク製剤によるARDSの発生機序は解明されておりません。
原因の一つとして、胸膜小孔を介したタルクの全身移行に伴う炎症が考えられています1)。
また、タルク粒子の全身移行について考慮すべき危険因子として、「タルクの過量投与と粒子径」が指摘されています1)2)3)。

  1. 1) Nick A. Maskell Am J Respir Crit Care Med. 2004 Aug 15;170(4):377-82
  2. 2) 奥村武弘　新癌の外科‐手術手技シリーズ9.肺癌2005 132-5
  3. 3) Sahn SA. J Bronchology 2002; 9: 223-7
Q. ARDSの発現時期を教えてください。
A. 24～48時間以内のARDSによる呼吸困難、咳などの初期症状の発現が報告されています。
1958年から2001年までの文献報告では、5228例中43例(0.8％)でタルク投与48時間以内に急性呼吸不全が生じています1)。
海外の臨床試験では、4gのステリタルクを投与した翌日に呼吸困難・息切れ・肺感染症のARDSとみられる臨床所見が確認されています2)。

  1. 1) Sahn SA. J Bronchology 2002; 9: 223-7
  2. 2) Kelly MG.Eur J Intern Med 2007;18(8):611
Q. 累積投与量増加によって、ARDS発現リスクは高まりますか。
A. 10gを超えるタルクを投与した場合には、急性呼吸不全(ARDS)の発現率が高くなることが報告されています1)。
また、国内外の臨床報告において、タルク製剤における投与量別ARDS発現状況2)を調査したところ、ユニタルクの承認用量である投与量4gではARDSの発現頻度は0.5％でしたが、投与量10gでは4.3％まで上昇しています。

  1. 1) ユニタルク胸膜腔内注入用懸濁剤4g 添付文書 (第7版) 【使用上の注意】6.過量投与
  2. 2) ユニタルク胸膜腔内注入用懸濁剤4g 適正使用ガイド p.9
Q. 投与時に使用するチューブに規定はありますか。(推奨するチューブはありますか。）
A. 特に規定はございませんが、本剤は懸濁剤であるため、径の小さいチューブを使用すると、詰まる恐れがあります。
できるだけ太いチューブをご使用ください。
ご参考までに、国内第Ⅱ相試験(医師主導治験)では16～24Fr(フレンチ)のダブルルーメン胸腔ドレナージチューブを使用していました1)。

  1. 1) ユニタルク胸膜腔内注入用懸濁剤4g インタビューフォーム (第8版) p.15
Q. 調製時に、ガウン着用や安全キャビネットでの調製が必要ですか。
A. 特にガウン着用や安全キャビネットでの調製が必要というわけではありません。
注入される際には、通常の施設における処置時の装備(ガウン、手袋、マスク、キャップ、エプロン等)でお願いします。
Q. ユニタルクに毒性(有害性)はありますか。
A. 本剤は皮膚に付着した場合でも刺激性や毒性(有害性)は低いとされています。
タルクは含水ケイ酸マグネシウム(鉱物)を粉末にしたものであり、化粧品領域で広く使用されています1)。

  1. 1) 奥村武弘 新癌の外科‐手術手技シリーズ9.肺癌（メジカルビュー社）2005_132-5
Q. ユニタルクが皮膚やリネンに付着した場合の対処方法を教えて下さい。
A. ≪皮膚・傷口への付着≫
皮膚や傷口に付着した場合は、速やかに洗い流して様子を見てください。
本剤に皮膚毒性はございませんが、炎症などが認められた場合には速やかに皮膚科を受診してください。
≪衣服・リネンへの付着≫
本剤に毒性や被爆の危険性はございませんが、ふき取ったあと、念のため単独で洗濯するようにしてください。
なお、排液は「感染性廃棄物」になりますので、排液が付着した場合はご施設の基準に準じた取り扱いをお願いします。
Q. NSAIDsと併用した場合、癒着効果は減弱しますか。
A. タルクによる胸膜癒着は、「組織の炎症を誘引とした胸膜癒着の惹起」であるとされています。そのため「NSAIDsなどの抗炎症剤」の併用は、炎症を抑制するため、効果(癒着効果)が減弱する可能性がある1)2)という基礎論文があります。
しかしながら、2015年12月発表の臨床論文3)では、NSAIDsを用いても3ヶ月後の癒着効果の減弱は見られなかった(オピオイドと比較して非劣性であった)とされています。

  1. 1) Xie C, Teixeira LR, McGovern JP et al. ;Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 1441-4
  2. 2) Haddad FJ, Younes RN, Gross JL, et al. ;World J Surg 2004; 28(8): 749-54
  3. 3) JAMA. 2015 Dec 22-29;314(24):2641-53.
Q. 胸膜癒着の作用機序を教えてください。
A. ユニタルクが胸膜癒着を惹起する作用機序は十分に解明されていませんが、タルク投与による胸膜腔内の炎症状態が誘因となり、胸水中にTGF-β、TNF-α、IL-1、IL-8等が分泌され、コラーゲン線維が形成されることにより臓側胸膜と壁側胸膜の癒着が起こると考えられています1)。

  1. 1) ユニタルク胸膜腔内注入用懸濁剤4g 添付文書 (第7版) 【薬効薬理】2.作用機序
Q. タルク投与後の「発熱・疼痛」にNSAIDsを併用することはありますか。
A. 国内第II相試験において、30例中16例に「発熱」が見られました。
その16例全てにNSAIDsが投与されています(15例にロキソニン(ロキソプロフェン)、1例にボルタレンサポ(ジクロフェナク坐剤))。
また、「疼痛」が見られた2例のうち、1例がNSAIDs(ロキソニン(ロキソプロフェン))、残りの1例にはNSAIDsではない鎮痛剤(カロナール(アセトアミノフェン))が投与されました
Q. ステロイド剤の併用について癒着への影響はありますか。
A. コルチコステロイドを全身投与されている患者では、胸膜癒着が起こりにくいことが報告されています1)2)。胸膜癒着は壁側胸膜と臓側胸膜の炎症に引き続き起こる修復過程で生じるため、ステロイドをはじめとする抗炎症剤の併用で癒着効果が減弱する可能性があります3)4)。

  1. 1) ユニタルク胸膜腔内注入用懸濁剤4g 添付文書（第7版) 【使用上の注意】8.その他の注意
  2. 2) Roberts ME:Thoarx 2010;65(suppl2):ii32-ii40
  3. 3) Xie C, Teixeira LR, McGovern JP et al. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 1441-4
  4. 4) Haddad FJ, Younes RN, Gross JL, et al. World J Surg 2004; 28(8): 749-54
Q. 胸膜癒着術を行った場合の保険請求について教えてください。
A. 胸膜癒着術は処置に該当します。(手術ではありません)
保険点数の算定は胸腔穿刺となります。(DPC病院では包括扱いとなります)
「J008 胸腔穿刺 220点(洗浄、注入及び排液を含む。)」1)
※注 6歳未満の乳幼児の場合は、110点の加点となります。

  1. 令和２年度診療報酬改定について(厚生労働省HP)
    https://www.mhlw.go.jp/stf/seisakunitsuite/bunya/0000188411_00027.html
  2. 1) J008 胸腔穿刺
    https://www.mhlw.go.jp/content/12400000/000603760.pdf
Q. 悪性胸水と続発性難治性気胸における投与方法の違いはありますか。
A. 投与方法と投与回数及び体位変換に違いがあります。
悪性胸水の場合、日局生理食塩液50mLを用いてフラッシュした後に、カテーテルをクランプします。投与回数は原則1回までです。
続発性難治性気胸の場合、日局生理食塩液50mLを用いてフラッシュした後に低圧持続吸引器により懸濁液が排液されない程度に陰圧をかけます。投与回数は2回までとなっております。
また、悪性胸水の場合、15分毎の体位変換ですが、続発性難治性気胸の場合、30分毎の体位変換が望まれます。

ラパリムス錠

Q. 《リンパ脈管筋腫症》ラパリムス錠の医師主導治験に参加した施設は？
A. 以下の9施設です。

施設名 科名
北海道大学病院 内科Ｉ
東北大学病院 呼吸器内科
新潟大学医歯学総合病院 生命科学医療センター
呼吸器・感染症内科
順天堂大学医学部附属順天堂医院 呼吸器内科
信州大学医学部附属病院 呼吸器・感染症内科
京都大学医学部附属病院 呼吸器内科
近畿中央呼吸器センター 臨床研究センター
広島大学病院 呼吸器内科
福岡大学病院 呼吸器内科
Q. 《難治性リンパ管疾患》ラパリムス錠の医師主導治験に参加した施設は？
A. 以下の5施設です。

施設名 科名
慶應義塾大学病院 小児外科
国立成育医療研究センター 総合診療部
岐阜大学医学部附属病院 小児科
京都府立医科大学附属病院 小児外科
九州大学病院 小児外科
成育外科
小腸移植外科
Q. 間質性肺疾患の患者には、どのように投与すればよいですか？
A. 肺に間質性陰影を認める患者では間質性肺疾患が発症、重症化するおそれがあるため、慎重に投与してください。本剤の投与により、肺臓炎、薬剤性肺障害、器質性肺炎を伴う閉塞性細気管支炎、肺線維症等の症例が生じており、海外においては死亡に至った例が報告されています。また、本剤のトラフ濃度や投与量の増加に伴い、間質性肺疾患の発現リスクが増加する可能性があります。
投与開始前に胸部CT検査を実施し、咳嗽、呼吸困難、発熱等の臨床症状の有無と併せて、投与開始の可否を慎重に判断してください。投与開始後は定期的に胸部CT検査を実施し、肺の異常所見の有無を慎重に観察してください。なお、小児に対する胸部CT検査の実施に際しては、診断上の有益性と被曝による不利益を考慮し、必要に応じて実施してください。咳嗽、呼吸困難、発熱等の臨床症状がみられた患者で、感染、腫瘍及びその他の医学的な原因が適切な検査で除外された場合には、間質性肺疾患の診断を考慮し、必要に応じて肺機能検査（肺拡散能力（DLco）、酸素飽和度、動脈血液ガス分析等）及び追加の画像検査を実施してください。本剤による間質性肺疾患が疑われた場合には、適切な処置を行ってください。
（間質性肺疾患が発現した場合の休薬・中止の目安については適正使用ガイド27頁をご参照ください。）
Q. 感染症を合併している患者、肝炎ウイルスや結核等の感染又は既往歴を有する患者に投与した場合、どのようなリスクがありますか？
A. 本剤の免疫抑制作用により、細菌、真菌、ウイルスあるいは原虫による感染症や日和見感染が発現又は悪化する可能性があります。肝炎ウイルスキャリアの患者では、本剤の投与期間中に肝炎ウイルスの再活性化を生じ、肝不全から死亡に至る可能性があります。
本剤投与に先立って肝炎ウイルス、結核等の感染の有無を確認し、本剤投与前に適切な処置を行った上で慎重に投与してください。本剤投与期間中又は投与終了後は、定期的に肝機能検査を行う等、肝炎ウイルスの再活性化の兆候や症状の発現、増悪に十分注意してください。
B型肝炎ウイルスキャリアの患者及び感染歴のある患者（HBs抗原陰性でHBc抗体陽性又はHBs抗体陽性の患者）で肝炎ウイルスマーカーや肝機能に異常が認められた場合は、肝臓専門医にご相談ください。
Q. 肝機能障害の患者には、どのように投与すればよいですか？
A. 肝機能障害患者に本剤を投与する場合、肝機能正常患者に比べて血中濃度が上昇する可能性があります。肝機能障害の重症度分類であるChild-Pugh分類のGradeの上昇に伴い、t1/2の延長、AUCの増大及びCL/Fの減少が認められています※。そのため、中等度から重度の肝機能障害のある患者では投与量を半量から開始してください。なお、本錠剤は分割できません。開始用量を1日0.5mgにする場合は、投与回数を2日に1回（隔日投与）としてください。また、投与開始後は本剤の血中トラフ濃度を測定し、15ng/mL以内を目安として投与量を調節してください。

※ 軽度肝機能障害患者（Child-Pugh分類Grade A）13例、中等度肝機能障害患者（Child-Pugh分類Grade B）5例、重度肝機能障害患者（Child-Pugh分類Grade C）9例、肝機能正常患者27例を対象に、本薬液剤15mg注）を単回投与したとき、軽度、中等度、重度肝機能障害患者では、肝機能正常患者と比較してAUC∞はそれぞれ48%、96%、210%増大し、見かけのクリアランス（CL/F）はそれぞれ32%、36%、67%減少し、t1/2はそれぞれ25%、89%、168%延長しました。（外国人データ）

注）本剤の用法及び用量は以下の通りです。
〈リンパ脈管筋腫症〉
通常、成人にはシロリムスとして2mgを1日1回経口投与する。なお、患者の状態により適宜増減するが、1日1回4mgを超えないこと。
〈難治性リンパ管疾患〉
通常、シロリムスとして、体表面積が1.0m2以上の場合は2mg、1.0m2未満の場合は1mgを開始用量とし、1日1回経口投与する。以後は、血中トラフ濃度や患者の状態により投与量を調節するが、1日1回4mgを超えないこと。

Q. 腎機能障害の患者に本剤を投与する場合、投与量の調節は必要ですか？
A. 腎機能障害が本剤の薬物動態に及ぼす影響を検討する試験は実施していませんが、本薬液剤及びその代謝物の腎排泄は2.2%と非常に低いため、腎機能障害の程度に基づく投与量調整は必要ないと考えられました。
ただし、本剤の副作用としてネフローゼ症候群、巣状分節性糸球体硬化症、蛋白尿、血中クレアチニン増加等の腎障害があらわれることがあるため、腎機能障害の重症化を回避するために、本剤投与開始後は定期的な蛋白尿の定量モニタリング等が必要です。異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行ってください。
Q. 手術と本剤投与の間には、どの程度の期間（間隔）をあける必要がありますか？
A. 本剤の投与により創傷治癒不良のおそれがあり、副作用として治癒不良及び移植手術後にリンパ嚢腫及び創し開を含む創傷治癒不良、筋膜離開、瘢痕ヘルニア、吻合部離開等があらわれることがあります。また、海外で肺移植患者において気管支吻合部離開例（致死的）が報告されていますので、肺移植登録済みで本剤を投与している患者では、移植を受ける前には本剤の投与を中止し、2週間以上の十分な休薬期間を確保してください。その他の手術時においても、創傷治癒不良の影響を考慮し、手術前の休薬期間を設ける等注意が必要です。
創傷治癒不良が認められた場合には創傷が治癒するまで投与を中止し、適切な処置を行ってください。
Q. 本剤と併用できない薬剤はありますか？
A. 本剤投与期間中には生ワクチン（乾燥弱毒生麻しんワクチン、乾燥弱毒生風しんワクチン、経口生ポリオワクチン、乾燥BCG等）の使用を避けてください。本剤は、免疫抑制作用を有しており、生ワクチンを免疫抑制下で接種すると病原体が増殖し、病原性があらわれる可能性があります。
Q. CYP3A4又はP-糖蛋白阻害あるいは誘導作用を有する薬剤と併用してもよいですか？
A. CYP3A4又はP-糖蛋白阻害あるいは誘導作用を有する薬剤（適正使用ガイド2. ラパリムス錠投与にあたって 3）併用薬剤の確認 20頁参照）との併用は、本剤の薬物動態に影響を及ぼすため、CYP3A4又はP-糖蛋白阻害あるいは誘導作用を有する薬剤については、他の類薬に変更する又は当該薬剤を休薬する等を考慮し、併用は可能な限り避けてください。併用する場合には、本剤の血中トラフ濃度を測定し、15ng/mL以内を目安として投与量を調節してください。
Q. 効果が認められない場合、増量してもよいですか？
A. リンパ脈管筋腫症患者、難治性リンパ管疾患患者いずれも1日1回4mgを超えない範囲であれば増量は可能ですが、本剤の血中トラフ濃度を測定し、15ng/mL以内を目安として投与量を調節してください。また、本剤の血中濃度に影響を及ぼすことが予想される場合※も同様です。

※：

  • 増量時
  • 副作用の発現が疑われる場合
  • 肝機能障害がある患者に投与する場合
    （中等度から重度の肝機能障害がある患者では、投与量を半量から開始してください。）
  • CYP3A4又はP-糖蛋白に影響を及ぼす薬剤と併用する場合
Q. 1日1回投与ですが、いつ投与したらよいですか？
A. 高脂肪食の摂取後に本剤を投与した場合、血中濃度が増加するとの報告があるため※、安定した血中濃度を維持できるよう、本剤の投与時期は、食後又は空腹時のいずれか一定とするようにしてください。

※ 健康成人24例に本薬楕円錠を空腹時及び高脂肪食摂取直後に単回投与したところ、高脂肪食摂取後ではtmax、Cmax及びAUCがそれぞれ32％（19分）、65％及び23％増加しました。（外国人データ）

Q. 本剤を1日2～3回に分けて投与してもよいですか？
A. 1日2～3回に分けて投与した場合の有効性及び安全性は確立していません。1日2～3回に分けての投与は推奨できません。
Q. 小児の投与量はどのように調節したらよいですか？
A. 難治性リンパ管疾患の小児患者で体表面積が1.0m2以上の場合は2mg、1.0m2未満の場合は1mgから開始してください。血中トラフ濃度は15ng/mL以内を目安とし、患者の状態により1日1回4mgを超えない範囲で適宜投与量を調節してください。また、本錠剤は分割できません。開始用量を1日0.5mgにする場合は、投与回数を2日に1回（隔日投与）としてください。
なお、低出生体重児、新生児、乳児、体表面積が0.6m2未満の幼児又は小児を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施されていません。
Q. 本剤を飲み忘れた場合はどのように対処すればよいですか？
A. 飲み忘れた場合、いつもの投与時間より6時間以内であれば、すぐに投与してください。ただし、6時間以上経過している場合は、次の日の投与時間に1回分だけ投与してください。
Q. 水、ぬるま湯以外で投与してもよいですか？
A. 水又はぬるま湯以外での投与は推奨できません。特にグレープフルーツジュースで投与することは避けてください。本剤の血中濃度が上昇し、副作用の発現につながる可能性があります。
Q. 本剤を砕いて投与してもよいですか？
A. 本剤を粉砕したり、割って投与した場合の安全性及び有効性は確立していないため、推奨できません。
Q. 副作用が発現して減量していましたが、回復したので再増量してもよいですか？
A. 再増量する場合は、より頻回の検査を実施する等患者の状態を十分に観察し、本剤の血中トラフ濃度を測定し、15ng/mL以内を目安として投与量を調節して、慎重に行ってください。
Q. 難治性リンパ管疾患に対して本剤が有効な場合に、投与を終了する具体的な目安はありますか？
A. 難治性リンパ管疾患では、病変による機能面への影響、出血、疼痛等の症状の強さ、本剤の病変縮小のスピードなどが個々の患者により異なりますが、次のいずれかの場合を目安として本剤投与終了をご検討ください。

  1. 病変の縮小、症状の軽快により、患者のQOLが大きく改善したとき
  2. 疾患が原因で生じている日常生活の支障が大きく取り除かれたとき
  3. 病変が複雑かつ広範囲で、出血等の症状もあって手術や硬化療法など外科的処置が困難な場合に、本剤により外科的処置が可能な状態まで改善し、外科的処置を行えるようになったとき
Q. 主な作用は、いつ頃発現しますか？
A. 発現頻度の高い副作用についてその発現時期別の集計を行ったところ、下痢及び口内炎については、服薬後3ヵ月以内の発現率が高く、その後は低率となったことから、治療開始後の比較的初期に発現しやすい傾向がみられました。また、咳嗽、呼吸困難、呼吸障害及び上気道の炎症といった呼吸器関連の副作用、感染及び上咽頭炎、皮膚障害については、治療開始から長期間経過後まで発現する傾向がみられました。
Q. 主な副作用の発現頻度はどれくらいですか？
A. リンパ脈管筋腫症患者を対象とした国内医師主導治験（MLSTS試験）では、本剤が投与された63例中63例（100％）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められました。主なものは、口内炎56例（88.9%）、上咽頭炎31例（49.2%）、上気道の炎症29例（46.0%）、発疹26例（41.3%）、頭痛25例（39.7%）、下痢22例（34.9%）、ざ瘡様皮膚炎19例（30.2%）、不規則月経18例（28.6%）、血中コレステロール増加、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質異常、脂質異常症及び高脂血症合わせて14例（22.2%）、気管支炎14例（22.2%）、ざ瘡12例（19.0%）、腹痛9例（14.3%）、白血球数減少9例（14.3%）、悪心8例（12.7%）、発熱8例（12.7%）、高血圧8例（12.7%）、口唇炎7例（11.1%）、便秘7例（11.1%）、背部痛7例（11.1%）、口腔咽頭痛7例（11.1%）等でした。
リンパ脈管筋腫症患者を対象とした臨床試験（MILES試験）では、本剤が投与された46例（日本人13例を含む）中45例（97.8％）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められました。主なものは、口内炎29例（63.0％）、下痢26例（56.5％）、疼痛20例（43.5％）、ざ瘡20例（43.5％）、感染19例（41.3％）、呼吸障害17例（37.0％）、悪心13例（28.3％）、皮膚障害13例（28.3％）、咳嗽11例（23.9％）、高コレステロール血症及び高トリグリセリド血症10例（21.7％）、末梢性浮腫9例（19.6％）、筋骨格障害9例（19.6％）、臨床検査異常9例（19.6％）、胃腸障害8例（17.4％）、疲労8例（17.4％）、呼吸困難7例（15.2％）、浮動性めまい7例（15.2％）、AST（GOT）増加6例（13.0％）等でした。

難治性リンパ管疾患患者を対象とした国内医師主導治験（NPC-12T-LM試験）では、本剤が投与された11例中11例（100％）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められました。
主なものは、口内炎9例（81.8％）、ざ瘡様皮膚炎8例（72.7％）、下痢5例（45.5％）、上気道感染4例（36.4％）、腹痛、咽頭炎及び発熱各3例（27.3％）、気管支炎、皮膚感染、疼痛、咳嗽及び月経過多各2例（18.2％）等でした。

※ 難治性血管・リンパ管疾患患者を対象とした国内特定臨床研究（SRL-CVA-01試験）の中間結果では、本剤が投与された77例中13例に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められました。
主なものは、口内炎5例、ざ瘡様皮膚炎4例、敗血症2例等でした。

副作用の発現率の詳細については、「3.重大な副作用とその対策」（適正使用ガイド26頁）及び「6.参考資料」の「3）リンパ脈管筋腫症の試験（MILES試験、MLSTS試験）における項目別副作用発現頻度及び臨床検査値異常一覧」（適正使用ガイド49頁）及び「4）難治性リンパ管疾患の試験（NPC-12T-LM試験）における項目別副作用発現頻度及び臨床検査値異常一覧」（適正使用ガイド53頁）をご参照ください。

Q. 間質性肺疾患の発現頻度は？
A. リンパ脈管筋腫症患者を対象とした2試験において計4例（3.7%）〔MILES試験：肺臓炎1例、MLSTS試験：肺障害3例〕に間質性肺疾患がみられましたが、いずれも回復又は軽快しました。また、本剤と同じmTOR阻害剤であるエベロリムス（アフィニトール錠）※1及びテムシロリムス（トーリセル点滴静注液）※2では間質性肺疾患がそれぞれに11.6%、6.2%みられています。したがって、本剤においてもその発現リスクは小さくないと考えられました。そのため、患者に対しては、咳嗽、呼吸困難、発熱等の臨床症状があらわれた場合には、直ちに担当医に連絡するよう指導してください。

  1. ※1：エベロリムス（アフィニトール錠2.5mg/アフィニトール5mg）添付文書〔2019年8月改訂（第15版）〕
  2. ※2：テムシロリムス（トーリセル点滴静注液25mg）添付文書〔2019年4月改訂（第1版）〕
Q. 間質性肺疾患について、「定期的に胸部CT検査を実施し、肺の異常所見の有無を慎重に観察すること」とありますが、どれくらいの頻度で胸部CT検査を行うのがよいでしょうか？
A. 定期的な胸部画像検査（単純レントゲン及びCT検査）の実施により、無症状又はごく軽度な症状の段階において間質性肺疾患の発見が期待されます。そのため、本剤の投与開始前及び投与開始後の定期的な胸部画像検査の実施をお願いいたします。

  • 本剤投与開始前に胸部単純レントゲン及びCT検査を実施し、咳嗽、呼吸困難、発熱等の臨床症状の有無を確認した上で、投与開始の可否を慎重に判断してください。
  • 投与開始後は、定期的に胸部画像検査を実施し、肺の異常所見の有無を慎重に観察してください。検査を行う頻度としては、リンパ脈管筋腫症患者を対象としたMLSTS試験の検査スケジュール（胸部単純レントゲンは3ヵ月毎に撮影、胸部CTは内服開始後6ヵ月、12ヵ月、24ヵ月で撮影）及び難治性リンパ管疾患患者を対象としたNPC-12T-LM試験の検査スケジュール（胸部単純レントゲンを内服開始後3ヵ月、6ヵ月、12ヵ月に撮影）を参照し、患者の状況に応じて実施してください。
  • 小児に対する胸部CT検査の実施に際しては、診断上の有益性と被曝による不利益を考慮し、必要に応じて実施してください。
Q. 間質性肺疾患について、投与再開が行われた症例はありますか？
A. リンパ脈管筋腫症患者を対象としたMLSTS試験の間質性肺疾患3症例のうち、2例は投与を再開されました。間質性肺疾患における投与再開に関する安全性は確認されていないため、「リスク」と「ベネフィット」を十分考慮して投与再開を検討してください。投与を再開する場合は、より厳重な経過観察（臨床症状の有無の確認、パルスオキシメトリーによる酸素飽和度測定、胸部画像検査等）を行ってください。
Q. 難治性リンパ管疾患に対する安全性情報として、NPC-12T-LM試験以外の情報はありますか？
A. 難治性血管・リンパ管疾患患者を対象とした試験（SRL-CVA-01試験）でも安全性情報を検討しています。
本試験は現在進行中ですが、中間結果において重篤な副作用は敗血症が2例、腸炎、嘔吐、腹腔内出血、蜂巣炎、肺炎、心不全がそれぞれ1例に認められました（適正使用ガイド54頁参照）。

レスピア

Q. 配合禁忌の薬剤とその理由を教えてください。
A. 配合禁忌の薬剤は、「フロセミド注射液」、「注射用ピペラシリンナトリウム」、「注射用バンコマイシン塩酸塩」です1)。混合後に白濁等を生じたため、配合禁忌としています。

  1. 1)レスピア静注・経口液60mg添付文書（第2版） 14.適用上の注意
Q. リーフレット「レスピアの使用にあたって」に、「注：経口投与の場合、ミルクで希釈した場合には経腸栄養チューブで投与することが望ましい」と記載されている理由を教えてください。
A. 新生児、特に未熟児の消化管は十分発達していないため、ミルクで希釈し哺乳瓶などで服用させた場合には、吐き出す場合があり、薬剤が吸収されない可能性があります。
「レスピアの使用にあたって」のリーフレットの監修は日本新生児成育医学会にお願いしました。その際にミルクで希釈した場合には経腸栄養チューブを用いたほうが望ましいというコメントを戴き、リーフレットに記載しました。
なお、レスピアは新生児(早産児)においては半減期が長いので、仮に吐いたとしても1日では血中濃度はあまり低下しません。よって、過量投与を防ぐためにも当日に投与を追加するのは避けて翌日の投与をおすすめします。

  1. リーフレット「レスピアの使用にあたって」
Q. フロセミドの配合禁忌にフロセミド内服製剤は含まれますか。
A. 添付文書では、フロセミド注射液との配合は禁忌ですが、フロセミド内服製剤(錠剤、細粒剤)との配合(混合)については検討しておりません。
念のため、配合(混合)は避けていただきますようお願いします。
レスピアは内服の場合、30分～2時間で完全に吸収されますので、投与時刻をずらす等の検討をお願いします。
Q. フィルターの通過性・吸着性について教えてください。
A. フィルターの通過性・吸着性に関する試験を行っておりません。
製造工程において孔径0.2μmの除菌フィルターを通過しており吸着は認められていません。
Q. ワンショット静注(ボーラス投与)は可能ですか(初回投与・維持投与)。リスクはありますか。初回投与と維持投与の両方について教えて下さい。
A. 添付文書に記載されている用法及び用量は、「初回投与の場合には、20mg/kgを30分かけて静脈内投与する。維持投与の場合には、5mg/kgを10分かけて静脈内投与、又は経口投与する」です。
設定時間より短い時間で静脈内投与されますと、血中濃度が上がり過ぎ、頻脈などの可能性があります。
(添付文書記載内容)1)
初回投与： 通常、カフェインクエン酸塩として20mg/kg(本剤1mL/kg)を30分かけて静脈内投与する。
維持投与： 初回投与から24時間後以降に、通常、カフェインクエン酸塩として5mg/kg(本剤0.25mL/kg)を1日1回、10分かけて静脈内投与、又は経口投与する。なお、症状に応じて、10mg/kg(本剤0.5mL/kg)まで増量できる。

  1. 1) レスピア静注・経口液60mg 添付文書 (第2版) 6.用法及び用量
Q. 初回投与は静脈投与となっていますが、経口投与に変更できますか。
A. 国内で承認された初回投与の用法は静脈内投与のみであり、初回投与を経口投与で行った場合の有効性、安全性は確認されておりません。
無呼吸発作発現後、出来る限り早くカフェイン血中濃度を上げる必要性があるため、静脈内投与が設定されています。
また、維持投与の2～4倍量となる初回投与量を経口投与で投与することにより、胃腸機能が未発達な未熟児では、胃腸への刺激となる可能性があります。
Q. テオフィリン製剤では効果不十分と思われる場合、レスピアに切り替えて効果は期待できますか。
A. テオフィリンとカフェインはどちらも「キサンチン系」です。また、両剤とも主な作用機序がアデノシン拮抗作用並びにPDE(ホスホジエステラーゼ)阻害作用になりますが、心臓や中枢神経系、呼吸器系、さらに平滑筋弛緩作用や利尿効果についての作用の強弱は多少異なります。在胎週数33週未満の早産児無呼吸発作患児276例を対象とした、カフェインクエン酸塩とテオフィリンによる無呼吸発作の予防効果を比較したランダム化試験では、カフェインクエン酸による無呼吸発作の予防効果は認められましたが、テオフィリンに関しては、明確な予防効果は認められなかったという報告があります1)。
テオフィリン製剤で無呼吸発作が治まらない場合、レスピアを使用いただくのも選択肢の一つと考えます。

  1. 1) J Pediatr Child Health.2009:45;587-592
Q. バイアルから必要量を取った後の残液を次回使用することは可能ですか。
A. レスピアは保存剤を含有しておりませんので、開封後はできるだけ速やかにご使用下さい。
また、使用後の残液は細菌汚染のおそれがあるため、ご使用は避けてください1)。

  1. 1) レスピア静注・経口液60mg 添付文書 (第2版) 14.適用上の注意
Q. 静脈内投与の場合希釈は必要ですか。原液で投与することはできますか。
A. 静脈内投与の場合、レスピアは初回投与は30分以上、維持投与の場合は10分以上かける必要があります。投与時間が遵守できるよう、原液または必要に応じて希釈しての投与をお願いします。
本剤の浸透圧比は0.5(生理食塩液に対する比)です。
注射用水で希釈するとさらに低張(0.2～0.3)になり溶血の可能性がありますので、希釈して静注する場合には、5%もしくは20%ブドウ糖液あるいは生理食塩液などでの希釈をお願いします。
Q. 経口投与の場合、希釈は必要ですか。原液で投与することはできますか。
A. 経口投与の場合、レスピアは原液、あるいは希釈いずれの投与も可能です。
Q. 希釈する場合の液量(希釈倍率)を教えてください。
A. レスピアの配合変化試験1)は4倍希釈で実施しています。これらの結果をご参照頂き、患児の状態に応じて必要であれば希釈をお願いします。
また、レスピアは保存剤を含有していませんので、開封後はできるだけ速やかに使用してください。使用後の残液は、細菌汚染のおそれがあるので使用しないで廃棄して下さい。

  1. 1) レスピア静注･経口液60mgインタビューフォーム(第8版) p.13-16


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